Учился у Д. М. Канути, К. Чиньяни, А. Буррини в Болонье. Работал в Болонье, Венеции, Парме, Модене, Пистойе, Флоренции (1700-08). Изучал живопись Корреджо, Ф. Барроччи, Гверчино, С. Маццони, офорты Рембрандта.
В 1689 Креспи поступил в Школу рисунка в Болонье, из которой был исключен за карикатуру на попечителя болонской Академии графа Мальвазиа. В алтарных образах, исполненных до 1700 года, он следовал классической болонской традиции 17 века («Казнь десяти тысяч мучеников», Болонья, ц. Санто Спирито). Однако во фресках плафона болонского палаццо Пеполи (1691-92) на тему «Времена года» проявился отход от возвышенной идеализированной трактовки сюжета в манере болонцев. Персонажи традиционной барочной аллегории трактованы с жизненной достоверностью, а порой и с гротеском. Сборище богов на Олимпе выглядит приближенным к земным сценам народных празднеств. Отступлением от возвышенного толкования мифа в духе болонцев явились и ранние полотна «Кентавр Хирон учит Ахиллеса стрельбе из лука», «Эней, Сивилла и Харон» (ок. 1700, оба — Вена, Художественно-исторический музей). Антиакадемичны по избираемым сюжетам и их трактовке «вакханалии» Креспи «Сон амуров» (ок. 1712, Лейпциг, Музей изобразительных искусств); «Нимфы, обезоруживающие амуров» (Вашингтон, Национальная галерея; Москва, Музей изобразительных искусств им. А. С. Пушкина). Античные идиллии с веселящимися на лоне природы нимфами и амурами напоминают сцены народных гуляний, полные искреннего веселья.
В начале 1700-х гг. Креспи переходит от мифологических сцен к изображению сюжетов из крестьянской жизни, трактуя их сначала в духе пасторали («Бытовая сцена», Санкт-Петербург, Эрмитаж), а затем придавая им все более убедительный характер бытовой живописи («Мать и ребенок», Берлин, Государственный Музей; «Прачка», «Женщина, ищущая блох», обе — Эрмитаж). Новый для художника караваджистский прием резкого освещения темного пространства интерьера изнутри придает фигурам пластическую чёткость, усиливает чувство искренности в повествовании о наблюдаемой реальности («Сцена в погребе». Гос. Эрмитаж; «Крестьянская семья», Будапешт, Музей изобразительных искусств).
В период 1700-20-х художник писал картины на религиозные сюжеты, портреты, натюрморты, бытовые сцены. В картине «Избиение младенцев» (1706, Флоренция, Уффици) он обращается к живописной традиции Гверчино, использует его световые эффекты и как бы противопоставляет свою индивидуальную манеру модной в первой половине 18-го столетия академической трактовке исторических и религиозных сцен в сентиментальном духе. Бурные движения персонажей переданы с несколько утрированной барочной экспрессией. Окутанные тенью мятущиеся фигуры освещены загадочным зеленоватым светом, словно вспыхивающим в глубине фона и разливающимся серебристыми отсветами по всему пространству холста. Позднее в произведениях на религиозные и мифологические сюжеты вместо барочной эксцентрики появляется большая строгость и убедительность в желании приблизить происходящее к действительности («Св. семейство», Москва, Музей изобразительных искусств имени А. С. Пушкина; «Смерть Иосифа», Эрмитаж; «Св. Иоанн Непомук исповедует королеву Богемии», Турин, Галерея Сабауда). Влияние живописной манеры Рембрандта, его интереса к глубокой психологической трактовке образа человека проявилось в портретах Креспи. Подобно голландскому мастеру, он тоже часто создавал автопортреты (1708, Флоренция, Уффици; около 1710, Болонья, Национальная Пинакотека; около 1710, Эрмитаж; 1710, Милан, Брера), изучая распределение света и тени на лице, подчеркивающее его пластическую выразительность и акцентирующее изменчивую внутреннюю духовную жизнь. Тонкая эмоциональность и элементы бытового жанра всегда находятся в гармонии в его «портретах-типах» («Охотник», Болонья, Национальная пинакотека; «Лютнистка», 1720-е гг., Париж, частное собрание). Гротескные интонации, как вызов парадному барочному портрету, звучат в картинах «Генерал Пальди» (Дрезден, Картинная галерея), «Семья ювелира Заноби» (Болонья, Национальная пинакотека).
Высокое живописное мастерство художника болонской школы проявилось в натюрмортах Креспи. В натюрморте «Две библиотеки» (1720-е, Болонья, Городской музей библиографии), с известным ещё в 17-м веке приёмом trompe l’oeil («обманки»), тома трактата по теории музыки и партитуры, освещенные холодны; ровным светом, рождают образы неподдельной достоверности и вещественности. Традиции полного смелого творческого поиска, искреннего искусства Креспи получили развитие в искусстве Италии 18-19-х веков на его пути продвижения к веризму. Многие аспекты его антиакадемической манеры были восприняты Дж. Пьяцеттой, П. Лонги, М. Бенефьялом, П. Л. Гецци и др. мастерами Италии. Как яркий и самобытный мастер Креспи был открыт лишь в 20 в. До этого он считался одним из подражателей братьев Карраччи.

Картины художника