Огромное влияние на его творчество — как и на Бернардино Луини и Марко д'Оджоно — оказал Леонардо, что отчётливо просматривается в Мадонне с младенцем. Позднее, в Южной Италии, он создал сложный и вычурный стиль, в котором соединились классицизм и наиболее характерные элементы раннего маньеризма.
Как и Леонардо, Чезаре не имел фамилии в современном смысле; «да Сесто» — прозвище по городку Сесто-Календе в провинции Варезе, из которого он был родом.
Возможно, что он был учеником или подмастерьем у Бальдассаре Перуцци в Риме в 1505 г. Его авторству относят тимпаны в соборе Св. Онуфрия и некоторые росписи в пригороде Рима Campagnano Romano.
Имя Чезаре да Сесто впервые встречается в 1508 г., когда он делает росписи в Ватиканском дворце (не сохранились) по заказу папы Юлия II. В 1513 г. он работал на Сицилии, в 1515 г. — в Неаполе. В 1515 г. он завершил монументальный полиптих для монастыря Abbey of Santissima Trinita в Кава де Тиррени.
В 1516 г. он возвращается в Милан, где создаёт знаменитую картину «Саломея», приобретённую Рудольфом II теперь она находится в Музее истории искусств в Вене.
В 1517 г. в Мессине Чезаре создал одну из наиболее знаменитых своих работ, «Поклонение волхвов», после чего в 1520 г. вновь вернулся в Милан, где создал другой свой шедевр — так называемый «полиптих Святого Роха» (для собора San Rocco) — Madonna in Glory with Saints (теперь находится в Кастелло Сфорцеско).

Картины художника